Het aantal mensen met de ziekte van Parkinson is de afgelopen 30 jaar verdubbeld tot meer dan tien miljoen wereldwijd. Bij deze chronische hersenaandoening sterven zenuwcellen af die in de hersenen dopamine produceren. Het tekort aan dopamine veroorzaakt stoornissen in motoriek en gedrag, die geleidelijk verergeren.

Er bestaan tot nu toe geen medicijnen die de ziekte van Parkinson kunnen genezen of het ziekteproces kunnen vertragen. Wel zijn er specifieke medicijnen, op basis van levodopa, die symptomen kunnen onderdrukken. Levodopa wordt in het lichaam omgezet naar dopamine en zorgt er zo voor dat de hersenen meer dopamine ontvangen. Deze medicatie leidt echter ook tot nare bijwerkingen, vooral omdat levodopa ook terechtkomt in hersengebieden waar het niet hoort te zijn.

In een nieuw onderzoeksproject van de UvA MMD TechHub werken post-doc Niki Paspali, Lars van der Heide, universitair hoofddocent Moleculaire Neurowetenschappen, en universitair docent Ioana Ilie samen aan het ontwerpen van nieuwe moleculen voor de behandeling van Parkinson. In een later fase van het onderzoek zullen ook Prof Dorus Gadella en Peter Coveney aanschuiven. Hun doel is om de afstervende cellen van Parkinsonpatiënten aan te pakken, zodat ze meer dopamine gaan produceren of niet langer afsterven. 

Aan-uit schakelaar

De symptomen van Parkinson worden pas zichtbaar wanneer iemand ongeveer 80% van de dopamineproductie is verloren. Op dat moment zijn er dus nog dopamineproducerende cellen over. Van der Heide: ‘Als je die cellen iets harder kunt laten werken, dan zouden Parkinsonpatiënten in ieder geval tijdelijk klachtenvrij kunnen zijn.’ 

In eerder onderzoek ontdekte de wetenschappers dat het activeren van een specifieke receptor, Gucy2c, in de cellen zorgt voor een verhoogde dopamine productie. Van der Heide: ‘Het molecuul dat we nu gebruiken om die receptor aan te zetten is niet ideaal en kun je niet aan een patiënt geven. We willen daarom nieuwe moleculen ontwerpen die deze receptor aanzetten en die wel als medicijn gebruikt kunnen worden.’ 

Computersimulaties en AI

Om een nieuw molecuul te vinden dat geschikt is als medicijn tegen Parkinson, maken de wetenschappers gebruik van computersimulaties en AI. In het onderzoeksproject werken universitair docent Computationele Chemie Ioana Ilie en postdoconderzoeker Niki Paspali samen om de nieuwe moleculen te ontwerpen. Ze combineren hierbij rationeel ontwerp op basis van bekende structuurinformatie en bindingsmotieven met generatieve AI en moleculaire dynamica simulaties.

Hiermee worden veelbelovende kandidaten verder gefilterd op onder andere stabiliteit en gedrag in een biologische omgeving. Van der Heide: ‘In eerste instantie zoeken we vooral naar een molecuul dat heel actief is en het beste bindt aan de receptor, omdat het de receptor dan ook langer activeert. Wanneer we een aantal goede kandidaten hebben, gaan we deze moleculen maken en testen in het lab.’

Op basis van de resultaten in het lab kunnen de wetenschappers de moleculen vervolgens aanpassen en stap voor stap verbeteren. Uiteindelijk blijven er zo een paar veelbelovende moleculen over die verder ontwikkeld kunnen worden tot medicijn voor toekomstige Parkinsonpatiënten.

Afsterving van cellen remmen

Behalve dat de verhoogde dopamineproductie de symptomen van Parkinson vermindert, zijn er ook aanwijzingen dat het afsterven van de cellen hierdoor stopt. Van der Heide: ‘Als dit allemaal klopt, zou dit een revolutionaire nieuwe manier kunnen worden om de ziekte van Parkinson te behandelen.’ Een bijkomend voordeel is dat alleen de cellen die normaliter dopamine aanmaken worden geactiveerd, waardoor de bijwerkingen die bij levodopa optreden kunnen worden voorkomen.

Nieuwe aanpak

Dit MMD-project laat een unieke nieuwe aanpak zien voor de ontwikkeling van medicijnen tegen hersenziektes. Volgens Van der Heide schuilt de kracht van het project in de samenwerking tussen wetenschappers met verschillende expertises. Daardoor kunnen de onderzoekers niet allen nieuwe moleculen ontwerpen, maar ze ook direct in het lab testen. Van der Heide: ‘De AI-revolutie zorgt ervoor dat dit soort samenwerkingen vaker voorkomen, maar naar mijn idee zou dit nog veel vaker moeten gebeuren.’

De wetenschappers onderzoeken momenteel hoe ze de bestaande samenwerking kunnen uitbreiden en het project kunnen voortzetten na afloop van de MMD-financiering. Daarnaast willen ze de unieke onderzoeksopzet inzetten voor andere onderzoeksprojecten, niet alleen voor de ziekte van Parkinson, maar bijvoorbeeld ook voor Alzheimer of ALS. Van der Heide: ‘Er zijn allerlei projecten die we een vergelijkbare manier kunnen opzetten. In dat opzicht is deze samenwerking heel erg veelbelovend.’